Нильсен родился 11 Февраля 1926 года, в Реджине, Канада, в провинции Саскачеван. Он был сыном канадского конного полицеского и служил в Королевских Канадских Военно-воздушных силах, прежде, чем стать ведущим и ДиДжеем на радио. Учился в New York's Neighborhood Playhouse, что позволило ему обучаться актерскому мастерству с Сэнфордом Мэйснером, и танцевать с Мартой Грэхэм. От небольших ролей на сцене к главным ролям на телевидении.

Его рост и привлекательная внешность позволяли ему непринужденно исполнять роли несгибаемых героев, которых он и играл в различных фильмах. К примеру командующий Дж. Дж. Адамс, в классике научной-фантастики - Запрещенная планета. После этого он провел два десятилетия, играя различные роли в телесериалах, зачастую как приглашенная звезда (кстати, в моём любимом сериале Чертова Служба в Госпитале МЭШ, ну, как он назывался у нас на РЕН ТВ, Нильсен тоже принимал участие в одной серии).

Братья Цукеры и Джим Абрахамс пригласили его, когда он был занят на телешоу Лодка Любви и Остров Фантазий. По их замыслу, Лесли Нильсен, должен был сыграть роль доктора, практикующего педиатра, попавшего на терпящий бедствие самолет и произносящего торжественные речи, так как пожилой актёр идеально подходил для такой роли. Нильсен согласился на роль, где он не должен был играть чьего-нибудь дедушку и эта роль навсегда изменила его судьбу и карьеру.

Так как Аэроплан стал настоящим хитом того лета, Нильсен вернулся на телевидение как лейтенант Фрэнк Дребин в мало серийном комедийном шоу Цукеров\Абрахамса - Полицейский отряд. Тогда шоу провалилось, но оно вдохновило команду на создание полнометражной, широкоформатной фильма, названного Naked Gun: From The Files Of Police Squad (Голый Пистоле: Из Архивов Полицейского Отряда). Успех этого фильма в 1988 году был повторён двумя сиквелами, где играли Лесли Нильсен, в качестве главного героя, Джорд Кеннеди и Присцилла Пресли. Затем последовали несколько более скромных фильмов, таких как Дракула: мертвый и довольный этим, Без вины виноватый и так далее. Нильсен продолжал сниматься как приглашенный гость в различных сериалах и комедийных фильмах до самой смерти. Последний фильм с чудесным актёром должен выйти в 2011 году и создателем фильма опять же является Дэвид Цукер.